มะเร็ง: ทำไมต้องปรับปรุงการทดสอบยา

นักวิจัยยังคงพัฒนายาใหม่ ๆ เพื่อต่อสู้กับมะเร็งและในขณะที่บางตัวมีประสิทธิภาพจริง ๆ แต่คนอื่น ๆ ก็ไม่เคยทำตามสัญญา การศึกษาใหม่ในขณะนี้อธิบายว่าทำไมยารักษามะเร็งหลายชนิดอาจไม่ได้ผลในแบบที่นักพัฒนาคิด แต่ภายในปัญหายังมีทางออก

การศึกษาใหม่พบว่ายามะเร็งชนิดใหม่หลายชนิดอาจไม่ได้ผลตามที่ตั้งใจไว้

มะเร็งส่งผลกระทบต่อผู้คนหลายล้านคนทั่วโลกและในบางกรณีก็ไม่ตอบสนองต่อรูปแบบการบำบัดที่แพทย์มักกำหนด

ด้วยเหตุนี้นักวิจัยจึงมองหายาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นเรื่อย ๆ ที่สามารถหยุดยั้งมะเร็งได้ บางครั้งการบำบัดแบบใหม่เหล่านี้เป็นไปตามความคาดหวังของนักพัฒนาในขณะที่บางครั้งก็ไม่เพียงพอ

ในขณะที่การค้นหายาต้านมะเร็งที่ได้รับการปรับปรุงยังคงดำเนินต่อไปการศึกษาใหม่ได้ค้นพบว่ายาใหม่ ๆ จำนวนมากที่ได้ผลมักกำหนดเป้าหมายไปที่กลไกที่แตกต่างจากที่นักวิทยาศาสตร์ตั้งใจไว้

นอกจากนี้ยังอาจอธิบายได้ว่าทำไมยาใหม่ ๆ จำนวนมากจึงไม่ได้ผล

การค้นพบนี้มาจากทีมนักวิทยาศาสตร์ที่ Cold Spring Harbor Laboratory ในนิวยอร์กซึ่ง แต่เดิมตั้งใจจะศึกษาประเด็นอื่น Jason Sheltzer, Ph.D. และทีมงานต้องการระบุยีนที่เชื่อมโยงกับอัตราการรอดชีวิตต่ำในผู้ที่ได้รับการรักษามะเร็ง

แต่งานนี้ทำให้พวกเขาพบสิ่งที่พวกเขาไม่คาดคิดนั่นคือ MELK ซึ่งเป็นโปรตีนที่ก่อนหน้านี้เชื่อมโยงกับการเติบโตของมะเร็งไม่ส่งผลต่อการลุกลามของเนื้องอก

เนื่องจากเนื้องอกมะเร็งมี MELK อยู่ในระดับสูงนักวิจัยจึงคิดว่าเซลล์มะเร็งใช้โปรตีนนี้ในการแพร่กระจาย พวกเขาคิดว่าการหยุดการผลิต MELK จะทำให้การเติบโตของเนื้องอกช้าลงด้วย

อย่างไรก็ตามเชลท์เซอร์และเพื่อนร่วมงานพบว่าไม่เป็นความจริง เมื่อพวกเขาใช้เทคโนโลยีการแก้ไขยีนแบบพิเศษ (CRISPR) เพื่อ "ปิด" ยีนที่เข้ารหัสการผลิต MELK ปรากฎว่าสิ่งนี้ไม่ส่งผลต่อเซลล์มะเร็งซึ่งยังคงเพิ่มขึ้นเหมือนเดิม

หากเป้าหมายการรักษาที่นักวิจัยเชื่อว่าสัญญาไว้มากไม่ได้ผลตามที่นักวิทยาศาสตร์คาดไว้สิ่งนี้อาจเป็นจริงกับเป้าหมายการรักษาอื่น ๆ ได้หรือไม่? “ ความตั้งใจของฉันคือการตรวจสอบว่า MELK เป็นความผิดปกติหรือไม่” Sheltzer กล่าว

สถานที่ปลอมสำหรับยาใหม่?

ในการศึกษาปัจจุบัน - ผลการวิจัยปรากฏในวารสาร เวชศาสตร์การแปลทางวิทยาศาสตร์ - Sheltzer และเพื่อนร่วมงานตรวจสอบว่า“ กลไกการออกฤทธิ์” ของยาใหม่ 10 ชนิดที่อธิบายไว้นั้นแสดงให้เห็นถึงการทำงานของยาอย่างถูกต้องหรือไม่

นักวิจัยทดสอบยาทั้ง 10 ชนิดในการทดลองทางคลินิกโดยได้รับความช่วยเหลือจากอาสาสมัครประมาณ 1,000 คนซึ่งทุกคนได้รับการวินิจฉัยโรคมะเร็ง

“ แนวคิดสำหรับยาเหล่านี้หลายชนิดคือพวกมันไปขัดขวางการทำงานของโปรตีนบางชนิดในเซลล์มะเร็ง” Sheltzer อธิบาย

“ และสิ่งที่เราแสดงให้เห็นก็คือยาเหล่านี้ส่วนใหญ่ไม่ได้ผลโดยการปิดกั้นการทำงานของโปรตีนที่มีรายงานว่าปิดกั้น นั่นคือสิ่งที่ฉันหมายถึงเมื่อฉันพูดถึงกลไกการออกฤทธิ์” Sheltzer กล่าวต่อ

นักวิจัยยังแนะนำว่า“ [i] n ความรู้สึกบางอย่างนี่เป็นเรื่องราวของเทคโนโลยีของคนยุคนี้” นักวิจัยอธิบายว่าก่อนที่เทคโนโลยีการแก้ไขยีนจะกลายเป็นวิธีที่แพร่หลายมากขึ้นในการหยุดการผลิตโปรตีนนักวิทยาศาสตร์ได้ใช้เทคนิคที่อนุญาตให้พวกมันทำหน้าที่รบกวน RNA

นี่เป็นกระบวนการทางชีววิทยาที่โมเลกุล RNA ช่วยควบคุมการผลิตโปรตีนที่เฉพาะเจาะจง อย่างไรก็ตามนักวิจัยอธิบายว่าวิธีนี้มีความน่าเชื่อถือน้อยกว่าการใช้เทคโนโลยี CRISPR นอกจากนี้ยังสามารถหยุดการผลิตโปรตีนนอกเหนือจากที่ตั้งใจไว้ในตอนแรก

ทีมงานจึงทำการทดสอบความแม่นยำของกลไกการออกฤทธิ์ของยาโดยใช้ CRISPR ในการทดลองพวกเขามุ่งเน้นไปที่ยาที่อยู่ภายใต้การทดลองซึ่งมีจุดมุ่งหมายเพื่อยับยั้งการผลิตโปรตีนที่เรียกว่า "PBK"

ผลลัพธ์? “ ปรากฎว่าปฏิสัมพันธ์นี้กับ PBK ไม่มีส่วนเกี่ยวข้องกับวิธีการที่มันฆ่าเซลล์มะเร็งได้จริง” Sheltzer กล่าว

ค้นหากลไกการออกฤทธิ์ที่แท้จริง

ขั้นตอนต่อไปคือการค้นหาว่ากลไกการออกฤทธิ์ที่แท้จริงของยาคืออะไร ในการทำเช่นนี้นักวิจัยได้นำเซลล์มะเร็งบางส่วนและสัมผัสกับยาที่กำหนดเป้าหมาย PBK ในความเข้มข้นสูง จากนั้นจึงปล่อยให้เซลล์ปรับตัวและพัฒนาความต้านทานต่อยานั้น

“ มะเร็งมีความไม่เสถียรทางพันธุกรรมสูง เนื่องจากความไม่แน่นอนโดยธรรมชาตินี้เซลล์มะเร็งทุกเซลล์ในจานจึงแตกต่างจากเซลล์ที่อยู่ข้างๆ เซลล์มะเร็งที่สุ่มได้รับการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่ขัดขวางประสิทธิภาพของยาจะประสบความสำเร็จเมื่อคนอื่นถูกฆ่า” Sheltzer อธิบาย

“ เราสามารถใช้ประโยชน์จากสิ่งนี้ได้ ด้วยการระบุว่าการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมทำให้เรา [ยัง] ระบุได้ว่ายาฆ่ามะเร็งได้อย่างไร” เขากล่าวต่อไป

นักวิจัยพบว่าเซลล์มะเร็งที่พวกเขาใช้พัฒนาความต้านทานต่อยาโดยการพัฒนาการกลายพันธุ์ในยีนที่สร้างโปรตีนอื่น: CDK11

การกลายพันธุ์หมายความว่ายาไม่สามารถรบกวนการผลิตโปรตีนได้ สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าแทนที่จะเป็น PBK CDK11 อาจเป็นเป้าหมายที่แท้จริงของยาที่อยู่ระหว่างการทดลอง

“ ยาจำนวนมากที่ได้รับการทดสอบในผู้ป่วยมะเร็งในมนุษย์ไม่ได้ลงเอยด้วยการช่วยเหลือผู้ป่วยมะเร็ง” Sheltzer กล่าว เขาเสริมว่าหากนักวิทยาศาสตร์เปลี่ยนวิธีการทดสอบพรีคลินิกพวกเขาจะได้รับความเข้าใจที่ถูกต้องมากขึ้นว่ายาทำงานอย่างไรและพวกเขาน่าจะช่วยใครได้มากที่สุด

“ หากมีการรวบรวมหลักฐานประเภทนี้เป็นประจำก่อนที่ยาจะเข้าสู่การทดลองทางคลินิกเราอาจสามารถทำงานได้ดีขึ้นโดยมอบหมายให้ผู้ป่วยเข้ารับการบำบัดที่น่าจะให้ประโยชน์มากที่สุด ด้วยความรู้นี้ฉันเชื่อว่าเราสามารถปฏิบัติตามคำมั่นสัญญาของยาที่มีความแม่นยำได้ดีขึ้น”

Jason Sheltzer, Ph.D.